Opracowanie C-295 zostało zainicjowane w zakładach CASA w listopadzie 1996 i ogłoszone podczas Salonu Le Bourget 1997. Pierwszy lot prototypu Ciudad de Getafe (EC-295), przebudowanego z seryjnej maszyny Airtech CN235M, miał miejsce 28 listopada 1997 (wcześniej planowano udział w przedsięwzięciu przedsiębiorstw polskich, z Okęcia i Mielca, a samolot miał nazywać się C-270).
Pierwszy samolot w standardzie seryjnym - choć jeszcze bez glass cockpitu, jaki stał się standardem dopiero po podpisaniu przez Polskę, wartego 211 516 192 USD, kontraktu na zakup 8 (plus opcje na 4 kolejne samoloty) 28 sierpnia 2001 - i nazwany Ciudad de Sevilla (EC-296), wzleciał 22 grudnia 1998. Certyfikat dla wariantu z klasycznym wyposażeniem kabiny pilotów został wydany przez FAA (według FAR 25) 17 grudnia 1999, zaś pierwszy samolot seryjny (XT.21-02) w standardzie zgodnym ze specyfikacją wojsk lotniczych Hiszpanii został pokazany podczas Salonu Le Bourget w czerwcu 2001.
Oferta Raytheon i EADS North America przegrała w 2007 z propozycją L3 i Alenia Aeronautica w przetargu na Joint Transport Aircraft dla USAF i US Army. C-295 został także odrzucony w fazie przygotowawczej przetargu w Słowacji i Czechach oraz najprawdopodobniej w Chorwacji. Wstępna decyzja o wyborze C-295M dla lotnictwa Słowenii (2 sztuki, decyzja o rozpoczęciu negocjacji zapadła w styczniu 2008) została po katastrofie pod Mirosławcem zawieszona do czasu wyjaśnienia tragedii. Najprawdopodobniej samoloty C-295MPA zakupi w 2008 Meksyk. Podobne maszyny miały trafić do lotnictwa Zjednoczonych Emiratów Arabskich, ale do dziś dostawy nie zostały rozpoczęte. Kontrakt na 2 C-295 dla lotnictwa Szwajcarii został anulowany przez Parlament Konfederacji Helweckiej w 2005.
W Polsce pierwszy C-295M został dostarczony do 8. Bazy Lotniczej w Krakowie-Balicach w sierpniu 2003. Dostawy pierwszych 8 zakończyły się w ciągu 2 lat. 22 grudnia 2006 MON zrealizowało opcję na dokupienie 2 kolejnych C-295M za 52,3 mln USD, które zostały dostarczone do Polski pod koniec lata 2007. 30 października 2007 MON skorzystało z opcji na kolejne 2 C-295M, które do Krakowa przylecieć mają do III kwartału 2008. W Siłach Powietrznych istnieje plan rozbudowy 13. Eskadry Lotnictwa Transportowego do pełnego stanu etatowego 16 statków powietrznych, co oznaczać ma zamówienie dalszych 4 samolotów klasy C-295M. W tym przypadku konieczne będzie jednak przeprowadzenie procesu przetargowego, jako że opcje z 2001 zostały już wykorzystane.
Dotychczas na zakupy 10 C-295M, ich doposażenie w środki łączności, opancerzenie, instalację systemu ostrzegania o pociskach rakietowych AN/AAR-60 MIDS produkcji EADS, i dokupienie wyposażenia specjalistycznego umożliwiającego wykonywanie zaawansowanych zadań ewakuacji i transportu medycznego, z budżetu MON wydano ok. 395 mln USD. Tylko aneks z października 2007 wart był 78,6 mln USD (w tym same samoloty 56,8 mln USD). Polskie C-295M wylatały do listopada 2007 ok. 25% całego nalotu samolotów C-295M na świecie. W 2007 C-295M z 13. Eskadry spędziły w powietrzu ok. 4400 h (kolejne miejsce z 4000 h przypadło samolotom PZL M28 Bryza), wykonując głównie loty zabezpieczające utrzymanie powietrznego mostu z polskimi kontyngentami w Iraku, Afganistanie, Libanie i Syrii oraz na Bałkanach.
Podczas 50. Konferencji Bezpieczeństwa Lotów podkreślano, iż jest to nie tylko najintensywniej latający samolot Lotnictwa Sił Zbrojnych RP, ale także najbezpieczniejszy samolot (i drugi po Mi-8 najbezpieczniejszy statek powietrzny; trzecie miejsce zajęły rządowe Tu-154M z 350 h na zdarzenie lotnicze) LSZ RP. W 2007 zarejestrowano jedno zdarzenie lotnicze na 400 h lotu. Było to 12 zdarzeń lotniczych, tyle co w przypadku PZL An-2 i nieco mniej niż dla An-26 (14). Dla porównania - awaryjność myśliwców MiG-29 i F-16 wynosi 1 zdarzenie na ok. 25 h lotu.
